Esordio, a dieci anni, nel 1960-61, in teatro, nel ruolo della bambina cieca, sorda e muta di "Anna dei miracoli" con Anna Proclemer, regia di Luigi Squarzina. Subito dopo, il cinema: è Caterina, una delle figlie del principe di Salina (B. Lancaster) ne "il Gattopardo" di Luchino Visconti.

Ottavia Piccolo nel 1963 è protagonista di "Le visioni di Simone Marchand" di B. Brecht, regia di B. Menegatti. Nel 1964/65 incontra Giorgio Strehler, che la dirige ne "Le baruffe chiozzotte" di C. Goldoni; nel biennio successivo è diretta da L. Visconti ne "Il giardino dei ciliegi" di A. Cechov e da Ettore Giannini ne "Il mercante di Venezia " di W. Shakespeare.

Seguono (1966-67) "La Calandra" di B. Bibbiena, regia di Giorgio De Lullo, "Egmont" di W. Goethe, regia di L. Visconti, e (1968-69) "Ivanov" di Cechov, regia di Luca Ronconi (anche la versione televisiva del 1972).

Ritorna a Strehler e al Piccolo di Milano (1972-73) nel doppio ruolo de il fool e Cordelia ne "Re Lear "di W. Shakespeare. Di nuovo con Squarzina, è (1976-77) in "Misura per misura" di Shakespeare per il Teatro di Roma.

Nasce il sodalizio artistico e d'impresa con Gabriele Lavia, che la dirige ne "Il vero amico " di Goldoni, "Amleto" di Shakespeare, "Anfitrione" di Kleist e "Il Gabbiano".

Nel 1981, alla Piccola Scala di Milano, Peter Ustinov (anche autore) la dirige in " Prova per il matrimonio di Gogol" nell’ambito del Festival Musorskij. Poi è protagonista de " L'avventuriero e la cantante" di Hugo von Hofmannsthal, regia di Giancarlo Cobelli, di "Elettra" di Hugo von Hofmannsthal, regia di Sandro Sequi; è in "Mirra" di Vittorio Alfieri, regia di L. Ronconi, ne "il Berretto a Sonagli" di Luigi Pirandello, regia Massimo Castri, ne "La sorpresa dell'amore" di Marivaux, regia di Sequi.

Ottavia Piccolo propone, in varie stagioni, "Dialoghi con nessuno", una sua scelta di testi di Dorothy Parker, Natalia Ginzburg e B. Brecht, regia di Silvano Piccardi; con la regia di Jeròme Savary interpreta "La dodicesima notte" di Shakespeare. Nel 1993 è protagonista di "Pazza2 di Tom Topor, regia Giancarlo Sepe. Sempre nel 93-94, e anche la stagione successiva, entra nella Compagnia del Teatro Stabile del Friuli Venezia Giulia , dove è protagonista di "intrigo e amore" di Fredrich Schiller e di "Medea" di Franz Grillparzer, entrambi diretti da Nanni Garella.

La stagione 1997-98 l'ha vista ancora una volta al Piccolo Teatro di Milano, dove, per la regia di L. Puggelli, ha interpretato Frosina ne "L'avaro" di Moliere con Paolo Villaggio, riscuotendo un eccezionale successo di pubblico.

Nelle stagioni 1998/2000 Rosanero di Roberto Cavosi per la regia di P. Maccarinelli.

Quindi, stagione 2000-2001, “Il libertino” di Erich-Emmanuel Schmitt, con Gioele Dix, sotto la direzione di Sergio Fantoni. Dal 2001 è in tournée con “Buenos Aires non finisce mai” di Vito Biolchini ed Elio Turno Arthemalle, un “one-woman-drama” sui desaparecidos argentini, regia di Silvano Piccardi.

Detto dell'esordio con Visconti, le successive tappe cinematografiche di Ottavia Piccolo sono " Serafino" di Pietro Germi, "Metello" e "Bubu" di Montparnasse" entrambi diretti da Mauro Bolognini (per "Metello" la Piccolo vince il premio per l'interpretazione femminile al Festival di Cannes del 1970). Poi ancora, "L'evaso" di Pierre Granire-Deferre con Alain Delon e Simone Signoret, "L'anguilla da trecento milioni" di Salvatore Saperi, "Zorro" di Duccio Tessari ancora con A. Delon, "mado" di Claude Sautet con Michel Piccoli. Nel 1987 è nel cast de "La famiglia" di Ettore Scola ( Nastro d'argento). Interpreta poi "Da grande" di Franco Amurri con Renato Pozzetto, "Sposi" di Pupi Avati, "Nel giardino delle rose" di Luciano Martino, "Condominio" di Felice Farina, "Barocco" di Claudio Sestieri, "Angeli del sud" di Massimo Scaglione e “Bidoni” di Felice Farina.

Per la televisione, oltre alle numerose commedie, Ottavia Piccolo ha interpretato diversi sceneggiati e tv-movie. Il primo, "Il mulino del po" di Baccelli, regia di Sandro Bolchi, poi "Vita di Leonardo" di Renato Castellani, "La certosa di Parma" di Mauro Bolognini, "La biondina" di Andrea e Antonio Frazzi, "Girotondo" di Enzo Muzii, "Mino- il piccolo alpino" di Gianfranco Albano, "La coscienza di Zeno" di Sandro Bolchi, "Chiara e gli altri" di Francesco Lazotti, "Il prezzo della vita" di Stefano Reali, "Donna" di Gianfranco Giugni e, per il ciclo "Palcoscenico" di Raidue, il drammatico "Rosanero" di Roberto Cavosi, regia di Antonio Calenda.